Fazendo jus ao significado multifacetado do título, Left 4 Dead apresenta quatro personagens humanos jogáveis, que foram deixados para trás para sobreviver em uma cidade com uma população crescente de mortos-vivos que comem pessoas. Os personagens são idênticos na forma como jogam, embora externamente pareçam muito diferentes e provavelmente não se darão bem no início. Eles precisarão confiar uns nos outros e trabalhar juntos, pois é preciso trabalho em equipe para sobreviver em ruas invadidas por zumbis furiosos. Companheiros controlados por computador estão disponíveis para jogadores solo, mas os jogos cooperativos multijogador online são o principal objetivo do jogo. Em um jogo padrão, os jogadores começam cada nível em uma área segura, onde podem estocar suprimentos e chegar a um acordo sobre uma estratégia geral antes de sair para as ruas da cidade inundadas de zumbis.
No entanto, nenhum lugar é seguro por muito tempo neste jogo, e uma vez que os zumbis começam a chegar, eles continuam vindo, não importa onde os jogadores corram ou se escondam - até que os heróis cheguem à próxima sala segura, para terminar o nível. A progressão exata em cada nível não é conhecida desde o início. Um “Diretor” de inteligência artificial integrado analisa as posições dos jogadores e cria novos desafios dinamicamente, tornando cada jogo um pouco diferente e adicionando um fator assustador do desconhecido. O fogo amigo é dolorosamente possível, então os jogadores precisam ter cuidado onde miram e atiram. Às vezes, em ambientes próximos, um ataque corpo a corpo rápido é uma maneira mais segura de afastar temporariamente mortos-vivos invasores ou derrubar um zumbi faminto de um companheiro. Cada jogador pode carregar apenas um pacote de saúde, que pode ser usado para auto-reparo ou para curar um companheiro de equipe.
Além do jogo de tiro e terror de sobrevivência para quatro pessoas, outros modos de jogo disponíveis permitem competição multijogador para até oito pessoas, com uma equipe de quatro pessoas jogando como sobreviventes humanos e os outros quatro jogadores assumindo o papel de chefes zumbis infectados. Cada chefe zumbi tem um poder especial diferente, como uma língua preênsil ou uma barriga explosiva cheia de gás corrosivo do pântano, encorajando-os a combinar suas forças e trabalhar em equipe, assim como os infelizes seres humanos que estão caçando.
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